Prezista 100mg/ml Susp Ora 200ml

Infection par le VIH-1

• en co-administration avec une faible dose de ritonavir en tant que booster pharmacocinétique
• en association avec d'autres médicaments antirétroviraux
• chez les adultes ainsi que chez les enfants à partir de l'âge de 3 ans et pesant au moins 15 kg

Parmi les études d'interactions, plusieurs ont été menées avec des doses de darunavir plus faibles que celles recommandées. Les effets sur les médicaments co-administrés peuvent donc être sous-estimés et une surveillance clinique de la tolérance peut être indiquée. Pour une information complète sur les interactions avec les autres médicaments, voir rubrique 4.5. L'association d'éfavirenz avec PREZISTA boosté une fois par jour peut entraîner une Cmin sub�optimale de darunavir. Si l'éfavirenz est utilisé en association avec PREZISTA, la posologie de 600/100 mg deux fois par jour de PREZISTA/ritonavir doit être utilisée (voir rubrique 4.5). Des interactions médicamenteuses mettant en jeu le pronostic vital et fatales ont été rapportées chez des patients traités par de la colchicine et des inhibiteurs puissants du CYP3A et de la glycoprotéine P (P-gp ; voir rubriques 4.3 et 4.5). Les comprimés de PREZISTA 600 mg contiennent du jaune orangé S (E110) susceptible de provoquer une réaction allergique. Les comprimés de PREZISTA 75 mg, 150 mg et 600 mg contiennent moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c.-à-d. qu'ils sont essentiellement " sans sodium ". 4.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions Les études d'interaction n'ont été réalisées que chez l'adulte. Médicaments pouvant être modifiés par le darunavir boosté par le ritonavir Le darunavir et le ritonavir sont des inhibiteurs du CYP3A, du CYP2D6 et de la P-gp. La co�administration de darunavir/ ritonavir avec des médicaments métabolisés principalement par le CYP3A et/ou le CYP2D6 ou transportés par la P-gp, peut provoquer une augmentation de l'exposition systémique de ces médicaments, ce qui peut augmenter ou prolonger leur effet thérapeutique ou leurs effets indésirables. La co-administration de darunavir/ritonavir avec des médicaments ayant des métabolites actifs formés par le CYP3A peut résulter en une concentration plasmatique réduite de ces métabolites actifs, entraînant potentiellement une perte de leur effet thérapeutique (voir le tableau d'interactions ci�dessous). PREZISTA co-administré avec une faible dose de ritonavir ne doit pas être associé avec des médicaments dont la clairance est fortement dépendante du CYP3A et pour lesquels une augmentation de l'exposition systémique peut entraîner des effets indésirables graves et/ou pouvant mettre en jeu le pronostic vital (faible marge thérapeutique) (voir rubrique 4.3). L'effet booster pharmacocinétique global du ritonavir se traduit par une augmentation de l'exposition systémique du darunavir d'environ 14 fois lorsqu'une dose unique de 600 mg de darunavir a été administrée par voie orale en association avec 100 mg de ritonavir deux fois par jour. En conséquence, PREZISTA ne doit être administré qu'en association avec une faible dose de ritonavir, en tant que booster pharmacocinétique (voir rubriques 4.4 et 5.2). Une étude clinique réalisée avec un mélange de médicaments métabolisés par les cytochromes CYP2C9, CYP2C19 et CYP2D6 a démontré une augmentation de l'activité du CYP2C9 et du CYP2C19 et une inhibition de l'activité du CYP2D6 en présence de darunavir/ritonavir, qui peuvent être dues à la présence de ritonavir à faible dose. La co-administration de darunavir et ritonavir avec des médicaments principalement métabolisés par le CYP2D6 (tels que flécaïnide, propafénone, métoprolol) peut entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de ces médicaments, ce qui pourrait augmenter ou prolonger leur effet thérapeutique et leurs effets indésirables. La co�administration de darunavir et ritonavir avec des médicaments principalement métabolisés par le CYP2C9 (tels que warfarine) et le CYP2C19 (tels que méthadone) peut entraîner une diminution de l'exposition systémique de ces médicaments, ce qui pourrait diminuer ou raccourcir leur effet thérapeutique. Bien que l'effet sur le CYP2C8 n'ait été étudié qu'in vitro, la co-administration de darunavir et ritonavir avec des médicaments principalement métabolisés par le CYP2C8 (tels que paclitaxel, rosiglitazone, répaglinide) peut entraîner une diminution de l'exposition systémique de ces médicaments, ce qui pourrait diminuer ou raccourcir leur effet thérapeutique. Le ritonavir inhibe les transporteurs glycoprotéine P, OATP1B1 et OATP1B3. La co-administration avec les substrats de ces transporteurs peut conduire à une augmentation des concentrations plasmatiques de ces composés (par exemple, le dabigatran étexilate, la digoxine, les statines et le bosentan ; voir le tableau d'interactions ci-après). Médicaments qui peuvent être affectés par le darunavir boosté par le cobicistat Les recommandations concernant le darunavir boosté par le ritonavir sont similaires aux recommandations pour le darunavir boosté par le cobicistat en ce qui concerne les substrats du CYP3A4, du CYP2D6, de la glycoprotéine P, de l'OATP1B1 et de l'OATP1B3 (voir les contre�indications et les recommandations présentées dans la rubrique ci-dessus). Le cobicistat à la dose de 150 mg administré avec le darunavir 800 mg une fois par jour potentialise les paramètres pharmacocinétiques du darunavir de manière comparable au ritonavir (voir rubrique 5.2). Contrairement au ritonavir, le cobicistat n'est pas un inducteur des CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ou UGT1A1. Pour plus d'informations sur le cobicistat, consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit du cobicistat. Tableau d'interactions Les études d'interactions n'ont été réalisées que chez l'adulte. Plusieurs études d'interactions (indiquées par # dans le tableau ci-après) ont été réalisées avec des doses de darunavir inférieures à celles recommandées ou avec un schéma posologique différent (voir rubrique 4.2 Posologie). Les effets sur les médicaments co-administrés peuvent par conséquent être sous-estimés et une surveillance clinique de la tolérance peut être indiquée. Le profil d'interaction du darunavir peut varier selon le booster pharmacocinétique associé (ritonavir ou cobicistat). Les recommandations concernant l'utilisation concomitante du darunavir et d'autres médicaments peuvent être différentes selon qu'il est boosté par le ritonavir ou le cobicistat. Les mêmes recommandations s'appliquent, sauf indication contraire. Pour plus d'informations sur le cobicistat, consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit du cobicistat. Les interactions entre darunavir/ritonavir et les médicaments antirétroviraux et non-antirétroviraux sont présentées dans le tableau ci-dessous. Le sens de la flèche reflète l'intervalle de confiance à 90% du rapport des moyennes géométriques pour chaque paramètre pharmacocinétique, qui est, soit compris dans (↔), soit en dessous (↓) soit au-dessus (↑) des limites 80-125% ("ND" pour non déterminé). Dans le tableau ci-dessous, le booster pharmacocinétique est spécifié lorsque les recommandations diffèrent. Lorsque la recommandation est la même pour PREZISTA co-administré avec une faible dose de ritonavir ou avec du cobicistat, le terme " PREZISTA boosté " est utilisé. La liste ci-dessous d'exemples d'interactions médicamenteuses n'est pas exhaustive et par conséquent il est nécessaire de consulter l'information produit de chaque médicament co-administré avec PREZISTA pour obtenir des informations sur la voie métabolique, les modalités d'interaction, les risques potentiels, et les mesures spécifiques à prendre en cas de co-administration. INTERACTIONS ET RECOMMANDATIONS POSOLOGIQUES AVEC LES AUTRES MÉDICAMENTS Exemples de médicament par classe thérapeutique Interaction Variation de la moyenne géométrique (%) Recommandations concernant la co-administration ANTIRÉTROVIRAUX du VIH Inhibiteurs de l'intégrase (inhibiteur de transfert de brins) Dolutégravir dolutégravir ASC ↓ 22% dolutégravir C24h ↓ 38% dolutégravir Cmax ↓ 11% darunavir ↔* * utilisant une comparaison entre les données de l'étude et des données pharmacocinétiques historiques PREZISTA boosté et le dolutégravir peuvent être utilisés sans adaptation posologique. Raltégravir Certaines études cliniques suggèrent que le raltégravir peut entraîner une faible diminution des concentrations plasmatiques du darunavir. A ce jour, l'effet du raltégravir sur les concentrations plasmatiques du darunavir ne parait pas être cliniquement significatif. PREZISTA boosté et le raltégravir peuvent être utilisés sans adaptation posologique. Inhibiteurs nucléo(s/t)idiques de la transcriptase inverse (INTI) Didanosine 400 mg une fois par jour didanosine ASC ↓ 9% didanosine Cmin ND didanosine Cmax ↓ 16% darunavir ASC ↔ darunavir Cmin ↔ darunavir Cmax ↔ PREZISTA boosté et la didanosine peuvent être utilisés sans adaptation posologique. La didanosine doit être administrée à jeun, soit 1 heure avant ou 2 heures après la prise de PREZISTA boosté avec de la nourriture. Ténofovir disoproxil 245 mg une fois par jour‡ ténofovir ASC ↑ 22% ténofovir Cmin ↑ 37% ténofovir Cmax ↑ 24% # darunavir ASC ↑ 21% # darunavir Cmin ↑ 24% # darunavir Cmax ↑ 16% (↑ ténofovir par effet sur les transporteurs MDR-1 tubulaires rénaux) La surveillance de la fonction rénale peut être indiquée lorsque PREZISTA boosté est associé au ténofovir disoproxil, en particulier chez les patients présentant une maladie systémique ou rénale sous�jacente ou chez les patients prenant des agents néphrotoxiques. PREZISTA co-administré avec le cobicistat diminue la clairance de la créatinine. Se reporter à la rubrique 4.4 si la clairance de la créatinine est utilisée pour l'adaptation posologique du ténofovir disoproxil. Emtricitabine/ténofovir alafénamide Ténofovir alafénamide ↔ Ténofovir ↑ La dose recommandée d'emtricitabine/ténofovir alafénamide est de 200/10 mg une fois par jour en cas de co�administration avec PREZISTA boosté. Abacavir Emtricitabine Lamivudine Stavudine Zidovudine Non étudié. Sur la base des différentes voies d'élimination des autres INTI zidovudine, emtricitabine, stavudine, lamivudine, qui sont principalement excrétés par le rein et l'abacavir pour lesquels le métabolisme n'est pas dépendant du CYP450, aucune interaction n'est attendue entre ces médicaments et PREZISTA boosté. PREZISTA boosté peut être utilisé avec ces INTI sans adapatation posologique. PREZISTA co-administré avec le cobicistat diminue la clairance de la créatinine. Se reporter à la rubrique 4.4 si la clairance de la créatinine est utilisée pour l'adaptation posologique de l'emtricitabine ou de la lamivudine.

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1. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

Une augmentation du poids ainsi que des taux de lipides et de glucose dans le sang peuvent survenir au cours d'un traitement contre le VIH. Ces modifications sont en partie dues à une amélioration de votre état de santé et du mode de vie ; concernant l'augmentation des lipides sanguins, celle-ci est parfois liée aux médicaments contre le VIH. Votre médecin procèdera à des examens afin d'évaluer cette situation.

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

Informez votre médecin si vous ressentez un des effets indésirables suivants

Des troubles hépatiques pouvant occasionnellement être sévères ont été rapportés. Votre médecin vous prescrira des examens sanguins avant que vous ne commenciez le traitement par PREZISTA. Si vous souffrez d'une infection hépatite B ou C chronique, votre médecin vérifiera votre bilan sanguin plus souvent car vous avez plus de risque de développer des troubles hépatiques. Discutez avec votre médecin des signes et des symptômes des troubles hépatiques. Il peut s'agir d'un jaunissement de la peau ou du blanc de vos yeux, d'urines foncées (de la couleur du thé), de selles peu colorées (défécations), de nausées, de vomissements, de perte d'appétit ou de douleur, de courbature, ou de douleur ou gêne du côté droit sous les côtes.

Des éruptions cutanées (plus fréquentes en cas d'association avec le raltégravir), des démangeaisons. L'éruption est généralement d'intensité légère à modérée. De manière plus rare, une éruption cutanée peut être également un symptôme d'une situation grave. Il est important d'en parler à votre médecin si vous présentez une éruption. Votre médecin vous conseillera sur la prise en charge de vos symptômes ou vous indiquera si PREZISTA doit être arrêté.

Les autres effets indésirables graves étaient un diabète (fréquent) et une inflammation du pancréas (peu fréquent).

Effets indésirables très fréquents (pouvant affecter plus d'1 personne sur 10) - diarrhée.

Effets indésirables fréquents (pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 10) - vomissements, nausées, douleur ou gonflement abdominal, dyspepsie, flatulence - maux de tête, fatigue, sensations vertigineuses, endormissement, engourdissements, picotements ou douleurs dans les mains ou les pieds, perte de force, difficulté d'endormissement.

Effets indésirables peu fréquents (pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 100) - douleur thoracique, modifications de l'électrocardiogramme, battements du cœur rapides, - diminution ou modification de la sensibilité cutanée, fourmillements, trouble de l'attention,

6.3 Contre-indications Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1. Patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child Pugh classe C). La co-administration avec l'un des médicaments suivants, en raison de la diminution attendue des concentrations plasmatiques du darunavir, du ritonavir et du cobicistat et du risque de perte de l'effet thérapeutique (voir rubriques 4.4 et 4.5). Ceci s'applique au darunavir boosté par le ritonavir ou par le cobicistat : - L'association lopinavir/ritonavir (voir rubrique 4.5). - Des inducteurs puissants du CYP3A tels que la rifampicine et les préparations à base de plantes contenant du millepertuis (Hypericum perforatum). La co-administration est susceptible de diminuer les concentrations plasmatiques du darunavir, du ritonavir et du cobicistat, ce qui peut entraîner une perte de l'effet thérapeutique et un développement de résistance (voir rubriques 4.4 et 4.5). Ceci s'applique au darunavir boosté par le cobicistat et non par le ritonavir : - Le darunavir boosté par le cobicistat est plus sensible à l'induction du CYP3A que le darunavir boosté par le ritonavir. L'utilisation concomitante avec des inducteurs puissants du CYP3A est contre-indiquée car ils peuvent diminuer l'exposition au cobicistat et au darunavir et entraîner une perte de l'effet thérapeutique. Les inducteurs puissants du CYP3A incluent par exemple, la carbamazépine, le phénobarbital et la phénytoïne (voir rubriques 4.4 et 4.5). Le darunavir, boosté par le ritonavir ou le cobicistat inhibe l'élimination des substances actives dont la clairance est fortement dépendante du CYP3A ce qui entraîne une augmentation de l'exposition au médicament co-administré. Par conséquent, l'administration concomitante avec ces médicaments pour lesquels une augmentation des concentrations plasmatiques est associée à des effets indésirables graves et/ou pouvant mettre en jeu le pronostic vital est contre-indiquée (ceci s'applique au darunavir boosté soit par le ritonavir soit par le cobicistat). Ces substances actives incluent, par exemple : - alfuzosine - amiodarone, bépridil, dronédarone, ivabradine, quinidine, ranolazine - astémizole, terfénadine - colchicine lorsqu'elle est utilisée chez des patients atteints d'insuffisances rénale et/ou hépatique (voir rubrique 4.5) - les dérivés de l'ergot de seigle (par exemple, dihydroergotamine, ergométrine, ergotamine, méthylergonovine) - elbasvir / grazoprevir - cisapride - dapoxétine - dompéridone - naloxegol - lurasidone, pimozide, quétiapine, sertindole (voir rubrique 4.5) - triazolam, midazolam administré par voie orale (pour les précautions d'emploi concernant le midazolam administré par voie parentérale, voir rubrique 4.5) - sildénafil - lorsqu'il est utilisé dans le traitement de l'hypertension artérielle pulmonaire, avanafil - simvastatine, lovastatine et lomitapide (voir rubrique 4.5) - ticagrelor (voir rubrique 4.5).

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement Grossesse En règle générale, lorsque la décision est prise d'utiliser des médicaments antirétroviraux pour le traitement de l'infection à VIH chez les femmes enceintes et par conséquent réduire le risque de transmission verticale du VIH au nouveau-né, les données chez l'animal ainsi que l'expérience clinique chez les femmes enceintes doivent être prises en compte. Il n'existe pas d'études adéquates et bien contrôlées concernant l'issue de la grossesse sous darunavir chez les femmes enceintes. Les études chez l'animal n'ont pas montré d'effets délétères directs sur la gestation, le développement embryonnaire ou fœtal, l'accouchement ou le développement postnatal (voir rubrique 5.3). PREZISTA co-administré avec une faible dose de ritonavir ne doit être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice attendu justifie le risque potentiel. Le traitement par darunavir/cobicistat 800/150 mg pendant la grossesse entraîne une faible exposition au darunavir (voir rubrique 5.2), ce qui peut s'accompagner d'un risque accru d'échec thérapeutique et d'un risque accru de transmission du VIH à l'enfant. Le traitement par PREZISTA/cobicistat ne doit pas être instauré pendant la grossesse et les femmes ayant débuté une grossesse pendant un traitement par PREZISTA/cobicistat doivent changer de traitement (voir rubriques 4.2 et 4.4). Allaitement Le passage éventuel du darunavir dans le lait maternel humain n'est pas connu. Des études menées chez le rat ont montré que le darunavir était excrété dans le lait et à doses élevées (1 000 mg/kg/jour) entraînait une toxicité chez la progéniture. En raison des effets indésirables possibles chez les nourrissons allaités, les femmes recevant PREZISTA doivent être informées qu'elles ne doivent pas allaiter. Pour éviter la transmission du VIH au nourrisson, il est recommandé aux femmes vivant avec le VIH de ne pas allaiter. Fertilité Il n'y a pas de données disponibles chez l'Homme sur l'effet du darunavir sur la fertilité. Aucun effet sur l'accouplement ou la fertilité du rat n'a été observé avec le darunavir (voir rubrique 5.3).

Adultes

• 600 mg deux fois par jour, à prendre au cours d'un repas, avec 100 mg de ritonavir
• En cas d'absence de mutation associée à une résistance au darunavir, d'un taux d'ARN du VIH-1 plasmatique < 100 000 copies/ml et d'un taux de CD4+ = 100 x 1 000 000 cellules/l : 800 mg, 2 x par jour, à prendre au cour d'un repas avec 100 mg de ritonavir
• 800 mg deux fois par jour, à prendre au cours d'un repas, avec 100 mg de ritonavir

Enfants 12 - 17 ans > 40 kg

• 800 mg, 1 x /jour, à prendre au cours d'un repas, avec 100 mg de ritonavir

Enfants 3 - 17 ans > 15 kg

• 15 - 30 kg: 380 mg (3,8 ml) Prezista/50 mg (0,6 ml) ritonavir, 2x/jour
• 30 - 40 kg: 460 mg (4,6 ml) Prezista/60 mg (0,8 ml) ritonavir, 2x/jour

• 40 kg

• 600 mg (6 ml) Prezista/100 mg (1,2 ml) ritonavir, 2x/jour

• Si > 12 ans et absence de mutation associée à une résistance au darunavir, d'un taux d'ARN du VIH-1 plasmatique < 100 000 copies/ml et d'un taux de CD4+ = 100 x 1 000 000 cellules/l : 800 mg, 1 x /jour, à prendre au cours d'un repas, avec 100 mg de ritonavir

Mode d'administration

• Agiter le flacon vigoureusement avant chaque administration.
• Avec le repas ou dans les 30 minutes suivant la fin d'un repas
• Oubli de dose avec un schéma de 2 prises par jour
• En cas d'oubli d'une dose de Prezista et/ou de ritonavir dans les 6 h qui suivent l'horaire habituel de la prise: prendre la dose aussi vite que possible avec de la nourriture
• En cas d'oubli de plus de 6 h: ne pas prendre la dose et poursuivre le schéma habituel
• Oubli de dose avec un schéma d'1 prise par jour
• En cas d'oubli d'une dose de Prezista et/ou de ritonavir dans les 12 h qui suivent l'horaire habituel de la prise: prendre la dose aussi vite que possible avec de la nourriture
• En cas d'oubli de plus de 12 h: ne pas prendre la dose et poursuivre le schéma habituel